新冠病毒（SARS-CoV-2）自2019年底以来对全球公共卫生产生了深远的影响。该病毒通过其刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞表面的ACE2（血管紧张素转换酶2）受体结合来实现感染。这一过程涉及复杂的膜融合机制，从ACE2受体的初始结合到S1亚单位的脱落，最终形成六螺旋束（6-HB）结构，以促进病毒与宿主细胞膜的融合。然而，S蛋白在ACE2结合与S1脱落之间的早期融合中间态（E-FIC）的结构和功能特征尚不明晰，这一知识空白对抗病毒药物的开发至关重要。

复旦大学邢立晓研究小组在《Cell》期刊上发表了研究论文“Early Fusion Intermediate of ACE2-Using Coronavirus Spike Acting as an Antiviral Target”。该研究通过结构生物学、细胞实验和动物模型系统地探讨了ACE2依赖性冠状病毒S蛋白的早期融合中间态，揭示了其作为抗病毒靶点的潜力，为新型抗病毒策略的开发提供了重要依据。

研究团队运用低温电子显微镜（Cryo-EM）成功解析了ACE2诱导的S蛋白早期融合中间态（E-FIC-S-ACE2复合物）结构。结果表明，S蛋白在ACE2促导下形成独特的构象，暴露出HR1结构域，这一结构在膜融合中发挥关键作用，因而成为潜在的抗病毒靶点。HR1的暴露为设计针对融合过程的抑制剂提供了结构基础。

基于这一发现，研究者们设计了一种靶向HR1的蛋白分子ALSE，旨在特异性阻断融合过程。体外实验结果显示，ALSE对ACE2依赖性冠状病毒展现显著的抑制活性，而对非ACE2依赖性病毒却没有抑制效果，这一结果展示了E-FIC作为新冠病毒感染独特靶点的潜力。ALSE通过靶向HR1有效阻断病毒入侵，验证了其在真实冠状病毒处理中的抑制和病毒颗粒灭活活性，证明了其可能的广谱抗病毒能力。

此外，研究还通过对S2亚单位切割位点（S2’ site）影响ACE2诱导的HR1塌陷（collapse）的分析，揭示了S蛋白融合构象转变的动态分子机制。研究确认S2’位点的切割是HR1暴露和膜融合中的关键步骤，并且通过EKT肽和抗HR1抗体的结合实验进一步验证了HR1在融合过程中的动态特性，支持了其作为抗病毒靶点的有效性。

尽管本研究取得了重要的科学突破，但依旧存在一些局限性。实验所使用的S蛋白构造缺乏跨膜区域，限制了对完整融合过程的模拟。此外，未能获得高分辨率的E-FIC-PG复合物结构，同时也缺乏非人灵长类模型的验证，因此未来需要进一步优化实验设计，以更全面地理解这一重要的生物过程。

ACE2作为一种广泛表达于人类肺、肾、心脏等组织中的膜结合型金属蛋白酶，主要功能是催化血管紧张素II（AngII）转变为血管紧张素1-7（Ang1-7），调节血管紧张素-肾素系统（RAS），在控制血压、炎症和组织纤维化等生理过程中发挥重要作用。在冠状病毒感染中，ACE2作为SARS-CoV-2等病毒的受体，通过与S蛋白的受体结合域（RBD）的结合，介导病毒进入宿主细胞。S蛋白与ACE2的结合触发构象变化，启动膜融合过程，是病毒感染的重要步骤。

近年来，ACE2作为抗冠状病毒药物开发的靶点愈发受到关注，研究主要集中在以下方向：

• 中和抗体与可溶性ACE2：研究开发中和抗体，直接封锁S蛋白与ACE2的结合，防止病毒进入细胞；或使用可溶性ACE2作为诱饵，吸引病毒结合以失去感染能力。
• 小分子抑制剂：多团队尝试筛选小分子药物以阻断S蛋白与ACE2的相互作用，显示出良好的结合阻断能力。
• 融合抑制剂：针对S蛋白融合中间态的抑制剂为抗病毒药物设计提供新的思路。
• ACE2调控疗法：通过调节ACE2的表达，探索其在病毒感染和炎症调控中的双重作用。

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