哺乳动物的生物网络是一个复杂而高效的体系，各种器官通过协同作用调节循环代谢物的产生和消耗，共同维持着生命的稳定状态。不同器官之间通过代谢物进行实时的交流，当如葡萄糖、胆固醇等重要代谢物的平衡被打破时，可能会导致心脏代谢疾病（CMD），影响多脏器的功能。然而，致病因素（如西方饮食或慢性高胆固醇血症）如何影响这种复杂的代谢网络并促进CMD的发展，依然是一个亟待解决的难题。在CMD的研究中，传统组学技术虽然提供了静态的分子图谱，但很难捕捉器官代谢活动的动态变化。随着质谱技术的突破，动静脉（AV）代谢梯度分析有望克服这一限制，它通过计算动静脉之间的浓度差，直接量化器官的代谢物净产生或消耗，成为解析器官代谢活动的重要工具。

在此背景下，加州大学Cholsoon Jang研究团队于2025年5月在《Cell》杂志上发表了题为“Cross-organ metabolite production and consumption in healthy and atherogenic conditions”的研究论文。他们通过对LDLR（低密度脂蛋白受体）缺陷猪模型进行多器官AV代谢组学分析，系统地揭示了不同饮食和病理条件下的全局代谢物生产与消耗图谱。同时，该研究首次发现西方饮食诱导肝外器官异常释放胆汁酸，并且这一现象在LDLR缺陷猪中显著加剧，为理解CMD的病理机制提供了新的重要线索。

技术路线图

研究结果

1. 禁食/喂养对器官代谢的基础影响

通过动静脉（AV）代谢组学分析，研究者在10个器官的4个时间点（禁食及喂养后30、60、120分钟）跟踪了1305种循环代谢物。其中217种在特定器官或时间点存在显著转运差异。分析显示540个代谢事件不依赖食物摄入，例如肠道持续释放丙氨酸和肾脏摄取氨基酸，主要集中于腹腔内脏器官；而958个事件则依赖喂养，如腿部肌肉餐后葡萄糖摄取，肾脏和皮肤对这一变化尤为敏感，表明了餐后组织重塑的代谢需求。

2. 西方饮食（HFHS）对代谢网络的系统性抑制

鉴于西方饮食与心脏代谢疾病的直接关联，研究者进一步探讨了高脂/高蔗糖（HFHS）饮食对器官代谢物产生与消耗的影响。结果显示，在为期两周的HFHS饮食下，猪的体重、胰岛素水平及HOMA-IR显著升高，动脉血脂质、核苷酸和胆汁酸水平均受到干扰，但空腹血糖和呼吸频率等指标未出现明显变化。AV梯度测量显示，相比正常饮食组（Ct），HFHS组中1368种代谢物的器官生成与消耗普遍减弱，喂养依赖性事件数量减少。例如，HFHS组的腿部肌肉餐后葡萄糖摄取受到胰岛素抵抗影响，显示出明显不足。

3. 代谢物生产位点的重分配与调控机制

研究者对每种代谢物进行了统计分析，确定了显著释放或吸收的器官，并绘制了循环代谢物的主要来源与目标的图谱。结果表明，HFHS饮食显著改变了代谢物的转运模式。以瓜氨酸为例，在Ct组中主要由肠道生产，而HFHS组则显示转向肝脏，这一变化伴随体重增加和胰岛素抵抗等表型的转变。

4. 肝外器官胆汁酸的异常释放及其病理作用

虽然HFHS饮食普遍抑制器官代谢物的生成与消耗，但研究发现酰基肉碱和胆汁酸等胆固醇衍生物的生成却显著增加。在Ct组中，胆汁酸的释放与摄取遵循经典的肝肠循环模式，而在HFHS组中，心脏和肺等多脏器异常向体循环释放猪胆酸，致使系统血中BA水平升高。机制分析显示HFHS组中胆汁酸合成酶的表达上调，而抑制因子水平降低，提示胆固醇向胆汁酸转化的增强可能是对高循环胆固醇水平的代偿机制。

5. LDLR缺陷猪类与人类CMD患者的肝外BA合成证据

在当前的临床研究中，CMD患者的循环胆汁酸水平普遍被认为是肝脏来源，然而其他器官的贡献却未得到充分重视。研究者利用LDLR缺陷猪模型，并结合致动脉粥样硬化饮食干预，成功模拟了人类代谢性心肌病的核心病理特征。与HFHS组类似，LDLRKO组的AV检测成果显示多器官均有胆汁酸分泌现象，且释放量高于HFHS组。这一现象提示FGF19水平下降可能是驱动血液胆汁酸升高的关键机制。

综上所述，本研究利用动静脉代谢组学和组织转录组学系统解析了猪在不同饮食和病理条件下的跨器官代谢动态。研究结果显示，西方饮食干扰了代谢物的浓度梯度并影响了FGF19/FGF21-FXR信号轴，进而破坏了器官代谢的协同作用。与此同时，LDLR缺陷与西方饮食共同诱导肝外器官胆汁酸的异常分泌，并促使动脉粥样硬化的进展。

本研究首次揭示了病理状态下器官间代谢干扰的复杂网络，为理解饮食与遗传因素在心脏代谢疾病中的相互作用提供了重要资源。关于生物医疗相关的研究，尊龙凯时始终致力于推动创新和进步，期望能为进一步的临床及科研工作提供强有力的支持。